Een nieuwe alvleesklieraandoening die verband houdt met ciliopathieën

Ciliopathieën zijn zeldzame genetische aandoeningen die worden veroorzaakt door afwijkingen in de primaire cilia, structuren die een essentiële rol spelen bij celsignalering en orgaanontwikkeling. Ze staan vooral bekend om hun invloed op organen zoals de nieren en de lever, terwijl de alvleesklier van oudsher niet werd beschouwd als een belangrijk doelwit van ciliaire disfunctie. Dit onderzoek, uitgevoerd door Patrick Jacquemin, groepsleider aan het de Duve Instituut, en Isabelle Scheers, kinder-gastro-enteroloog aan de Cliniques universitaires Saint-Luc en klinisch onderzoeker aan het De Duve-instituut, identificeert een tot nu toe onbekende pancreasgerelateerde manifestatie van ciliopathieën, die door de auteurs ‘ciliogene pancreatopathie’ wordt genoemd. Deze aandoening wordt gekenmerkt door het progressieve verlies van acinair weefsel in de alvleesklier en de vervanging daarvan door vetweefsel, een proces dat zij ‘adipopancreatose’ noemen.

De onderzoekers bestudeerden een cohort van 341 patiënten met al in de kindertijd optredende afwijkingen aan de alvleesklier en identificeerden mutaties in de ciliaire genen HNF1B en NPHP3 bij patiënten die zowel afwijkingen aan de alvleesklier als aan de nieren vertoonden.

Om de mechanismen te begrijpen die ten grondslag liggen aan dit pancreasfenotype, heeft Memoona Rajput, mede-eerste auteur van het onderzoek, nieuwe muismodellen ontwikkeld en geanalyseerd die Nphp3-mutaties van patiënten bevatten of een voorwaardelijke deletie van Nphp3, specifiek in de ductale cellen van de alvleesklier. Deze modellen vertoonden progressieve acinaire atrofie en adipopancreatose. Uit het onderzoek kwamen ook verschillende tot nu toe onbekende structurele afwijkingen in de alvleesklier van Nphp3-mutante muizen naar voren. Soortgelijke afwijkingen werden waargenomen in andere muismodellen van ciliaire disfunctie, wat erop wijst dat deze mogelijk een gemeenschappelijk kenmerk vormen van ciliaire alvleesklieraandoeningen.

De onderzoekers stelden verder vast dat de adipocyten die zich in de alvleesklier ophopen, een moleculair profiel vertoonden dat vergelijkbaar was met dat van witte adipocyten en mogelijk afkomstig zijn van in de alvleesklier aanwezige, van mesotheelcellen afgeleide fibroblasten. Op basis van deze bevindingen in muismodellen onderzochten de onderzoekers vervolgens of een vergelijkbaar fenotype in de alvleesklier kon worden vastgesteld bij patiënten met HNF1B- of NPHP3-mutaties. Met behulp van niet-invasieve Dixon-MRI hebben zij het vetgehalte in de alvleesklier gemeten bij patiënten en bij een vergelijkbare groep gezonde controlegroep. Zij constateerden een significant hoger vetgehalte in de alvleesklier bij patiënten met HNF1B- of NPHP3-mutaties, wat de aanwezigheid van adipopancreatose bij deze patiënten ondersteunt en aantoont dat het bij muizen vastgestelde fenotype van de alvleesklier ook bij mensen voorkomt.

Samen bevestigen deze resultaten dat de alvleesklier een klinisch relevant doelwit is bij ciliopathieën en breiden ze het bekende spectrum van HNF1B- en NPHP3-gerelateerde aandoeningen uit met exocriene pancreasdisfunctie. Deze bevindingen hebben belangrijke klinische implicaties. Patiënten met mutaties in HNF1B, NPHP3 en mogelijk andere genen die verband houden met ciliopathieën, kunnen baat hebben bij een onderzoek naar de structuur en de exocriene functie van de alvleesklier, met name wanneer er onverklaarbare gastro-intestinale symptomen aanwezig zijn. Vroegtijdige opsporing kan met name belangrijk zijn bij patiënten met een nierziekte, aangezien exocriene pancreasinsufficiëntie kan leiden tot voedingsgerelateerde complicaties en de nierfunctie verder kan aantasten door een verhoogde opname van oxalaat in de darmen. Er is verder onderzoek nodig om vast te stellen hoe vaak ciliogene pancreatopathie voorkomt bij verschillende ciliopathieën en of vroegtijdige interventie of behandelingen gericht op de ciliaire functie pancreasbeschadiging kunnen voorkomen of ongedaan maken.

Afbeelding waarop twee cellen (in het kader) te zien zijn met een primair cilium (rood), waarin het NPHP3-eiwit kan worden aangetoond (groen)

Artikel over dit onderzoek

Ciliogenic pancreatopathy reveals a link between ciliopathies and exocrine pancreatic disease

Rajput M, Flasse L, Porée E, Pointeau O, Serafin A, Papadopoulos N, Achouri Y, Moro J, Loriot A, Wilsch-Brauninger M, Gillion V, Godefroid N, Bodson C, Lopez Muneta L, Depestel C, Morel M, Cordi S, Garcia de Herreros A, Haumaitre C, Lemaigre F, Rovira M, Viau A, Grapin-Botton A, Saunier S, Jacquemin P, Scheers I

Gut (2026) gutjnl-2025-337224