Een epigenetisch kenmerk onthult de cellulaire oorsprong van alvleesklierkanker

Alvleesklierkanker is een van de dodelijkste vormen van kanker, mede omdat tumoren van patiënt tot patiënt sterk kunnen verschillen. Uit dit onderzoek blijkt dat een deel van deze diversiteit mogelijk verklaard kan worden door het type alvleeskliercel waaruit de tumor is ontstaan. De onderzoekers hebben een epigenetische ‘signatuur’ ontwikkeld op basis van DNA-methylatiepatronen, waarmee kan worden vastgesteld of een tumor is ontstaan uit enzymproducerende acinaire cellen of uit ductale cellen die het netwerk van alvleesklierkanalen vormen. Door een manier te bieden om de cellulaire oorsprong van alvleeskliertumoren vast te stellen, zou deze ontdekking kunnen verklaren waarom sommige vormen van alvleesklierkanker zich anders gedragen en anders op de behandeling reageren. Bovendien verbetert deze ontdekking het gebruik van experimentele modellen voor alvleesklierkanker, doordat onderzoekers de tumoren die ze bestuderen beter kunnen karakteriseren. Op langere termijn zou deze aanpak de ontwikkeling van meer gepersonaliseerde behandelingsstrategieën kunnen ondersteunen, waardoor artsen therapieën kunnen afstemmen op de cellulaire oorsprong van de kanker bij elke patiënt.

Ductaal adenocarcinoom van de alvleesklier (PDAC) is een van de meest agressieve vormen van kanker, die wordt gekenmerkt door een grote cellulaire en moleculaire diversiteit. Inzicht in de oorsprong van deze heterogeniteit is essentieel voor een betere behandeling van deze vorm van kanker. De cel waaruit een tumor ontstaat (de oorsprongscel) wordt beschouwd als een van de factoren die bijdragen aan deze heterogeniteit, aangezien deze van invloed kan zijn op het gedrag van PDAC en de reactie ervan op de behandeling. Bij PDAC kunnen tumoren ontstaan uit acinaire cellen of uit ductale cellen van de alvleesklier, die in een gezonde alvleesklier respectievelijk spijsverteringsenzymen produceren of het netwerk van alvleesklierkanalen vormen. Ondanks het belang van de cel van oorsprong voor de tumorbiologie bestaat er momenteel echter geen gevestigde methode om de cellulaire oorsprong van een bepaalde PDAC vast te stellen.

Het KPC-muismodel, het meest gebruikte model voor PDAC in fundamenteel en translationeel onderzoek, bootst veel kenmerken van alvleesklierkanker bij de mens na. Omdat de oncogene mutaties echter al in een vroeg stadium van de ontwikkeling van de alvleesklier worden geïntroduceerd, bleef het onduidelijk of KPC-tumoren afkomstig zijn van acinaire of ductale cellen. Met behulp van DNA-methylatieprofilering hebben Illiana Zoi, Patrick Jacquemin en hun medewerkers een nieuwe epigenetische methode ontwikkeld om de cellulaire oorsprong van alvleeskliertumoren bij muizen te identificeren. Ze ontdekten een specifiek DNA-methylatiepatroon waarmee PDAC-cellen afkomstig van acinaire cellen kunnen worden onderscheiden van cellen afkomstig van ductale cellen, en toonden aan dat dit patroon tijdens de ontwikkeling van de kanker behouden blijft. Toepassing van dit patroon op van KPC afgeleide tumorcellijnen bracht aan het licht dat deze tumoren kunnen ontstaan uit acinaire of ductale cellen, wat een nieuwe verklaring biedt voor de heterogeniteit van alvleesklierkanker.

Dit onderzoek heeft belangrijke implicaties voor translationele studies waarbij het KPC-model wordt gebruikt, aangezien tumoren van KPC-muizen die in hetzelfde onderzoek zijn opgenomen, evenals PDAC-cellijnen die van deze tumoren zijn afgeleid, kunnen verschillen wat betreft hun cellulaire oorsprong. Dergelijke verschillen kunnen de experimentele resultaten beïnvloeden, waaronder de gevoeligheid voor geneesmiddelen, waardoor een bron van variabiliteit ontstaat die de conclusies van het onderzoek beïnvloedt. De op DNA-methylatie gebaseerde signatuur biedt een hulpmiddel om de cel van oorsprong van KPC-tumoren en -cellijnen te bepalen. Het gebruik ervan zou ertoe moeten bijdragen dat experimentele groepen qua cellulaire oorsprong vergelijkbaar zijn, waardoor de translationele relevantie van onderzoeken die met dit veelgebruikte PDAC-model worden uitgevoerd, wordt vergroot. In de toekomst zou een soortgelijke epigenetische signatuur kunnen helpen bij het indelen van menselijke PDAC’s op basis van hun cellulaire oorsprong, wat de weg zou effenen voor nauwkeurigere ziektemodellering en gepersonaliseerde behandelingsstrategieën.

Artikel over dit onderzoek

DNA methylation-based classification uncovers acinar and ductal origins for KPC-derived PDAC cell lines

Zoi I, Rajput M, Holguín-Horcajo A, Haidar M, Brusa D, Chu K, Xie J, Shields M, Morgadinho Ferreira S, Stanger B, Attardi LD, Kopp J, Stemmler MP, Nicolle R, Rovira M, Jacquemin P

Cancer Letters (2026) 656:218666