Mannelijk of vrouwelijk ? ‘Cancer-germline’-genen zetten de eerste sporen

Wat zijn ‘kanker-kiembaan’-genen?
Zogenaamde ‘kanker-kiembaan’-genen (CG-genen) vormen een bijzondere groep menselijke genen die normaal gesproken alleen actief zijn in de geslachtscellen van de testikels, d.w.z. de cellen waaruit sperma ontstaat. De ontdekking van CG-genen dateert uit de jaren negentig, toen onderzoekers tot hun verbazing ontdekten dat deze ‘testiculaire’ genen bij verschillende soorten kanker op abnormale wijze worden geactiveerd.

Waarom worden CG-genen geactiveerd in tumoren?
De controle van genactiviteit in cellen is deels afhankelijk van epigenetische mechanismen – een reeks chemische modificaties die actieve of stille regio's op chromosomen definiëren. Het is bekend dat de verdeling van deze modificaties ingrijpend veranderd is in tumoren en dat deze epigenetische chaos kan leiden tot abnormale activering van bepaalde genen. Het team van professor Charles De Smet van het De Duve Instituut (UCLouvain) heeft aangetoond dat dit het geval is voor CG-genen, die per ongeluk worden geactiveerd wanneer een van deze modificaties, DNA-methylatie, sterk verminderd is in tumoren. Met welke gevolgen? Sommige onderzoekers suggereren dat de activering van CG-genen een spermatogeen programma in kankercellen zou kunnen activeren, waardoor deze zich ongebreideld kunnen vermenigvuldigen, gemakkelijker kunnen migreren of celsterfte-mechanismen kunnen omzeilen. Maar er is nog onvoldoende bewijs en CG-genen moeten nog al hun geheimen prijsgeven.

Een bredere kijk op CG-genen door middel van bio-informatica
Om de mogelijke functies van CG-genen beter te begrijpen, deed het team een beroep op de bio-informatica-expertise van het laboratorium van Laurent Gatto om te bepalen wanneer en waar deze genen voor het eerst tijdens het leven worden geactiveerd. Hun ontdekkingen, gepubliceerd in PLoS Genetics, zijn zowel onverwacht als fascinerend. CG-genen zijn niet gelijkmatig verdeeld over ons genoom, aangezien veel ervan zich op het X-chromosoom bevinden. Met behulp van nieuwe computationele tools en grote datasets van vroege menselijke embryo's ontdekten de onderzoekers dat veel X-gebonden CG-genen tot expressie komen tijdens de allereerste stadia van de embryonale ontwikkeling, maar alleen in vrouwelijke embryo's, niet in mannelijke embryo's. Waarom? Het blijkt dat deze genen onderworpen zijn aan een speciaal soort controle, ‘genomische inprenting’ genaamd, waarbij alleen de van de vader geërfde kopie actief is, terwijl de maternale kopie inactief blijft vanwege DNA-methylatiemarkeringen. Aangezien vrouwen twee X-chromosomen erven (één van elke ouder) en mannen slechts één (van de moeder), brengen alleen jonge vrouwelijke embryo's deze CG-genen (van de vaderlijke kopie) tot expressie. De studie toont dus aan dat CG-genen de allereerste verschillen tussen mannelijk of vrouwelijk markeren.

Nieuwe perspectieven voor CG-genen
De geslachtsspecifieke expressie van CG-genen verdwijnt snel in het embryo (ongeveer vijf dagen na de bevruchting), maar roept intrigerende vragen op. Kunnen deze genen, die bekend staan om hun reactivering bij kanker, ook een cruciale rol spelen in de vroege ontwikkeling van de mens? Wat zou hun invloed kunnen zijn op seksuele differentiatie? Zou hun activering bij kanker op een of andere manier verband kunnen houden met hun embryonale oorsprong?
Door deze genen te volgen van embryo tot tumor, opent de studie nieuwe perspectieven op zowel de biologie van kanker als de menselijke ontwikkeling, evenals op de epigenetische mechanismen die deze met elkaar verbinden.

Artikel over dit onderzoek

A survey of human cancer-germline genes: Linking X chromosome localization, DNA methylation and sex-biased expression in early embryos.

Loriot A, Devis J, Gatto L, De Smet C

PLoS Genet (2025) 21(10): e1011734