Verkeersopstoppingen aan DNA-uiteinden en hoe cellen daarmee omgaan

Telomeren zijn beschermende structuren aan de uiteinden van chromosomen. Net als de plastic uiteinden van schoenveters voorkomen ze dat chromosomen rafelen, aan elkaar kleven en afbreken. Telomeren bestaan uit een korte DNA-sequentie – zes basenparen lang – die bij alle mensen identiek is en duizenden keren wordt herhaald. Telkens wanneer een cel zich deelt en zijn DNA kopieert, worden de telomeren iets korter. Wanneer ze te kort worden, kan de cel zich niet meer delen. Op die manier bepalen telomeren het lot van een cel, en hun lengte is een biomarker voor leeftijd.

Vanwege de repetitieve sequentie en het feit dat ze niet coderen voor eiwitten, werden telomeren door veel biologen ooit als weinig interessant beschouwd. Anabelle Decottignies dacht daar anders over. Ze raakte gefascineerd door de mysterieuze structuren en hun rol in de genomica. Ze besloot ze te bestuderen toen ze in 2004 haar onderzoeksgroep startte aan het De Duve Instituut. Een gewaagde keuze die zeer goed is uitgepakt.

Sindsdien is er veel geleerd over telomeren en de groep van Anabelle Decottignies heeft daar een belangrijke bijdrage aan geleverd. Telomeren spelen een rol bij veel soorten kanker, waarbij tumorcellen het vermogen hebben gekregen om de lengte van hun telomeren te behouden, waardoor ze zich eindeloos kunnen delen. Het werk van Anabelle Decottignies heeft geleid tot een beter begrip van de mechanismen die kankercellen gebruiken om telomeerverkorting te voorkomen. Hun onderzoek heeft ook waardevolle inzichten opgeleverd in de ontwikkeling van de telomeerlengte tijdens het leven en de rol daarvan in het verouderingsproces. Haar werk is bekroond met meerdere prijzen, zoals de Allard-Janssenprijs en de Oswald Vander Vekenprijs.

In een recente reeks onderzoeken heeft het team zich verdiept in de basisprincipes van het kopiëren van telomeren, waarbij de nadruk lag op de uitdagingen die lange telomeren met zich meebrengen. Tijdens het kopiëren van DNA wordt de dubbele DNA-streng ontrafeld en dient elke afzonderlijke streng vervolgens als sjabloon voor de synthese van een nieuwe dubbele streng. Telomeren worden ook gekopieerd, maar hier maken de replicatie- en reparatiemechanismen gemakkelijk fouten vanwege zowel hun locatie aan het uiteinde als hun guaninerijke inhoud. Om deze fouten te voorkomen, worden telomeren bedekt door een eiwitcomplex dat shelterine wordt genoemd. “De telomeren hebben blokkades die het kopiëren belemmeren, zoals files op een snelweg. Hoe langer het telomeer, hoe meer blokkades er zijn, waardoor lange telomeren bijzonder moeilijk te kopiëren zijn. Cellen hebben verschillende manieren om deze files te verminderen. Een daarvan heeft te maken met een eiwit dat TRF1 heet en deel uitmaakt van het shelterinecomplex. Het was onduidelijk hoe TRF1 dit doet”, legt Anabelle Decottignies uit.

Om dit te ontrafelen, werkte haar team met menselijke cellen die chromosomen met verschillende telomeerlengtes bevatten. Met behulp van moleculaire biologie en fluorescentiemicroscopie analyseerden ze de grootte en structuur van de telomeren en de aanwezigheid van eiwitten die wijzen op kopieerproblemen. Ze werkten samen met onderzoeksgroepen in Milaan en Lissabon. “In het laboratorium kunnen we de snelheid waarmee telomeren worden gekopieerd niet rechtstreeks meten, maar we kunnen wel indicatoren detecteren die aangeven hoe soepel – of hoe slecht – het proces verloopt”, zegt Anabelle Decottignies.

Met deze technieken deed het team een onverwachte ontdekking. Anabelle Decottignies: “We ontdekten dat TRF1 niet werkt door de blokkades op te heffen, zoals al enige tijd werd verondersteld, maar door het kopiëren te vertragen. Door het langzamere tempo verloopt het proces soepeler en worden onderbrekingen voorkomen.” Ze ontdekten ook waarom dit mechanisme niet goed werkt wanneer telomeren lang zijn. “Er is slechts een beperkte hoeveelheid TRF1 in een cel. Als telomeren lang zijn, worden ze niet volledig bedekt door TRF1 en dus niet goed beschermd. Wanneer extra TRF1 wordt toegevoegd, worden telomeren bedekt en verloopt het kopiëren beter.”

Deze beschermende rol van TRF1 is essentieel. “Een genetische mutatie die leidt tot de volledige afwezigheid van TRF1 is dodelijk – een embryo met een dergelijke mutatie kan niet overleven tot de geboorte”, legt Anabelle Decottignies uit. Andere erfelijke mutaties die de telomeerreplicatie verstoren, kunnen daarentegen wel leiden tot de geboorte van individuen, maar dan met abnormaal korte telomeren. Deze individuen hebben vaak hun hele leven lang te maken met ernstige gezondheidscomplicaties en hebben doorgaans een kortere levensverwachting. “Het is daarom belangrijk om te begrijpen hoe telomeren worden gerepliceerd. We hebben een instrument ontwikkeld om de lengte van telomeren te meten, dat in het Saint-Luc-ziekenhuis wordt gebruikt om patiënten met korte telomeersyndromen te diagnosticeren. Dit zal ons waardevolle inzichten opleveren die hopelijk zullen leiden tot de ontwikkeling van betere behandelingen.”

Artikel over dit onderzoek

TRF1 relies on fork reversal to prevent fragility at human telomeres

Vaurs M, Claude E, Zanella E, Rodrigues J, Nassour J, Karlseder J, Azzalin CM, Doksani Y, Decottignies A

Nat Commun (2025) 16(1):6439