Une nouvelle maladie du pancréas liée aux ciliopathies

Les ciliopathies sont des maladies génétiques rares causées par des anomalies des cils primaires, des structures qui jouent un rôle essentiel dans la signalisation cellulaire et le développement des organes. Elles sont surtout connues pour toucher des organes tels que les reins et le foie, tandis que le pancréas n'a traditionnellement pas été considéré comme une cible majeure du dysfonctionnement ciliaire. Cette étude, menée par Patrick Jacquemin, responsable de groupe à l'Institut de Duve, et Isabelle Scheers, gastro-entérologue pédiatrique aux Cliniques universitaires Saint-Luc et chercheur clinique à l'Institut de Duve, identifie une manifestation pancréatique jusqu'alors méconnue des ciliopathies, que les auteurs ont baptisée « pancréatopathie ciliogénique ». Cette affection se caractérise par la perte progressive du tissu acineux pancréatique et son remplacement par du tissu adipeux, un processus qu'ils appellent « adipopancréatose ».

Les chercheurs ont étudié une cohorte de 341 patients présentant des anomalies pancréatiques d'origine pédiatrique et ont identifié des mutations dans les gènes ciliaires HNF1B et NPHP3 chez les patients présentant à la fois des anomalies pancréatiques et rénales.

Afin de comprendre les mécanismes à l'origine de ce phénotype pancréatique, Memoona Rajput, co-première auteure de l'étude, a mis au point et analysé de nouveaux modèles murins porteurs de mutations du gène NPHP3 issues de patients ou présentant une délétion conditionnelle du gène NPHP3 spécifiquement dans les cellules des canaux pancréatiques. Ces modèles présentaient une atrophie acinaire progressive et une adipopancréatose. L'étude a également mis en évidence plusieurs anomalies structurelles jusque-là inconnues au niveau du pancréas de souris porteuses d'une mutation du gène NPHP3. Des anomalies similaires ont été observées dans d'autres modèles murins de dysfonctionnement ciliaire, ce qui suggère qu'elles pourraient constituer une caractéristique commune des maladies pancréatiques d'origine ciliogénique.

Les chercheurs ont en outre constaté que les adipocytes s'accumulant dans le pancréas présentaient un profil moléculaire similaire à celui des adipocytes blancs et pourraient provenir de fibroblastes résidents dérivés des cellules mésothéliales. Sur la base de ces résultats obtenus sur des modèles murins, les chercheurs ont ensuite cherché à déterminer si un phénotype pancréatique similaire pouvait être détecté chez des patients porteurs de mutations des gènes HNF1B ou NPHP3. À l'aide d'une IRM Dixon non invasive, ils ont mesuré la teneur en graisse pancréatique chez des patients et chez des témoins sains appariés. Ils ont constaté une teneur en graisse pancréatique significativement plus élevée chez les patients présentant des mutations du gène HNF1B ou NPHP3, ce qui confirme la présence d'une adipopancréatose chez ces patients et apporte la preuve que le phénotype pancréatique identifié chez la souris existe également chez l'homme.

Ensemble, ces résultats confirment que le pancréas constitue une cible cliniquement pertinente dans le cadre des ciliopathies et élargissent le spectre connu des maladies liées aux gènes HNF1B et NPHP3 pour y inclure le dysfonctionnement pancréatique exocrine. Ces découvertes ont d’importantes implications cliniques. Les patients porteurs de mutations des gènes HNF1B, NPHP3 et, potentiellement, d’autres gènes associés aux ciliopathies pourraient bénéficier d’une évaluation de la structure pancréatique et de la fonction exocrine, en particulier en cas de symptômes gastro-intestinaux inexpliqués. Le dépistage précoce pourrait s'avérer particulièrement important chez les patients atteints d'une maladie rénale, car l'insuffisance pancréatique exocrine peut entraîner des complications nutritionnelles et compromettre davantage la fonction rénale en raison d'une absorption intestinale accrue d'oxalate. Des études supplémentaires seront nécessaires pour déterminer la fréquence de la pancréatopathie ciliogénique parmi les différentes ciliopathies et pour savoir si une intervention précoce ou des traitements ciblant la fonction ciliaire pourraient prévenir ou inverser les lésions pancréatiques.

Image montrant deux cellules (dans l'encadré) dotées d'un cil primaire (en rouge), dans lequel la protéine NPHP3 est détectable (en vert)

Article décrivant cette recherche

Ciliogenic pancreatopathy reveals a link between ciliopathies and exocrine pancreatic disease

Rajput M, Flasse L, Porée E, Pointeau O, Serafin A, Papadopoulos N, Achouri Y, Moro J, Loriot A, Wilsch-Brauninger M, Gillion V, Godefroid N, Bodson C, Lopez Muneta L, Depestel C, Morel M, Cordi S, Garcia de Herreros A, Haumaitre C, Lemaigre F, Rovira M, Viau A, Grapin-Botton A, Saunier S, Jacquemin P, Scheers I

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