Une signature épigénétique révèle l'origine cellulaire du cancer du pancréas

Le cancer du pancréas est l'une des formes de cancer les plus mortelles, en partie parce que les tumeurs peuvent varier considérablement d'un patient à l'autre. Cette étude montre qu'une partie de cette diversité pourrait s'expliquer par le type de cellule pancréatique à l'origine de la tumeur. Les chercheurs ont mis au point une « signature » épigénétique basée sur les profils de méthylation de l'ADN, qui permet de déterminer si une tumeur provient de cellules acineuses productrices d'enzymes ou de cellules canalaires formant le réseau des canaux pancréatiques. En permettant d'identifier l'origine cellulaire des tumeurs pancréatiques, cette découverte pourrait expliquer pourquoi certains cancers du pancréas se comportent différemment et réagissent différemment au traitement. Elle améliore également l'utilisation des modèles expérimentaux du cancer du pancréas en permettant aux chercheurs de mieux caractériser les tumeurs qu'ils étudient. À plus long terme, cette approche pourrait favoriser la mise au point de stratégies thérapeutiques plus personnalisées, en aidant les cliniciens à adapter les traitements en fonction de l'origine cellulaire du cancer de chaque patient.

L'adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC) est l'un des cancers les plus agressifs, caractérisé par une grande diversité cellulaire et moléculaire. Il est essentiel de comprendre l'origine de cette hétérogénéité pour mieux traiter ce cancer. La cellule à l'origine de la tumeur (la cellule d'origine) est considérée comme l'un des facteurs contribuant à cette hétérogénéité, car elle peut influencer le comportement du PDAC et sa réponse au traitement. Dans le cancer pancréatique adénocarcinomateux (PDAC), les tumeurs peuvent provenir soit des cellules acineuses du pancréas, soit des cellules canalaires, qui, dans un pancréas sain, produisent respectivement des enzymes digestives et forment le réseau des canaux pancréatiques. Cependant, malgré l'importance de la cellule d'origine pour la biologie tumorale, il n'existe actuellement aucune méthode établie permettant d'identifier l'origine cellulaire d'un PDAC donné.

Le modèle murin KPC, le modèle de cancer pancréatique d'origine adénocarcinomateuse (PDAC) le plus largement utilisé dans la recherche fondamentale et translationnelle, reproduit de nombreuses caractéristiques du cancer pancréatique humain. Cependant, les mutations oncogéniques étant introduites à un stade précoce du développement pancréatique, on ne savait pas encore avec certitude si les tumeurs KPC provenaient de cellules acineuses ou canalaires. À l'aide d'un profilage de la méthylation de l'ADN, Illiana Zoi, Patrick Jacquemin et leurs collaborateurs ont mis au point une nouvelle approche épigénétique permettant d'identifier l'origine cellulaire des tumeurs pancréatiques chez la souris. Ils ont découvert une signature spécifique de méthylation de l'ADN qui permet de distinguer les cellules du PDAC d'origine acinaire de celles d'origine canalaire, et ont démontré que cette signature est conservée tout au long du développement du cancer. L'application de cette signature à des lignées cellulaires tumorales issues du KPC a révélé que ces tumeurs peuvent provenir de cellules acinaires ou canalaires, apportant ainsi une nouvelle explication à l'hétérogénéité du cancer du pancréas.

Ces travaux ont des implications importantes pour les études translationnelles utilisant le modèle KPC, car les tumeurs provenant de souris KPC incluses dans une même étude, ainsi que les lignées cellulaires de PDAC dérivées de ces tumeurs, peuvent présenter des différences quant à leur origine cellulaire. De telles différences pourraient influencer les résultats expérimentaux, notamment la sensibilité aux médicaments, introduisant ainsi une source de variabilité et affectant les conclusions de l'étude. La signature basée sur la méthylation de l'ADN constitue un outil permettant de déterminer la cellule d'origine des tumeurs et des lignées cellulaires KPC. Son utilisation devrait permettre de garantir la comparabilité des groupes expérimentaux en termes d'origine cellulaire, renforçant ainsi la pertinence translationnelle des études menées avec ce modèle de PDAC largement utilisé. À l'avenir, une signature épigénétique similaire pourrait aider à stratifier les PDAC humains en fonction de leur origine cellulaire, ouvrant ainsi la voie à une modélisation plus précise de la maladie et à des stratégies thérapeutiques personnalisées.

Article décrivant cette recherche

DNA methylation-based classification uncovers acinar and ductal origins for KPC-derived PDAC cell lines

Zoi I, Rajput M, Holguín-Horcajo A, Haidar M, Brusa D, Chu K, Xie J, Shields M, Morgadinho Ferreira S, Stanger B, Attardi LD, Kopp J, Stemmler MP, Nicolle R, Rovira M, Jacquemin P

Cancer Letters (2026) 656:218666