Embouteillages aux extrémités de l'ADN, comment les cellules y font face ?

Les télomères sont des structures protectrices situées à l'extrémité des chromosomes. Tout comme les embouts en plastique des lacets, ils empêchent les chromosomes de s'effilocher, de s'agglutiner et de se dégrader. Les télomères sont constitués d'une courte séquence d'ADN (six paires de bases) identique chez tous les êtres humains et répétée des milliers de fois. Chaque fois qu'une cellule se divise et copie son ADN, les télomères raccourcissent légèrement. Lorsqu'ils deviennent trop courts, la cellule ne peut plus se diviser. Les télomères déterminent ainsi le destin d'une cellule, et leur longueur est un biomarqueur de l'âge.

En raison de leur séquence répétitive et du fait qu'ils ne codent pas pour des protéines, les télomères étaient autrefois considérés comme peu intéressants par de nombreux biologistes. Anabelle Decottignies pensait différemment. Elle était fascinée par ces structures mystérieuses et leur rôle dans la génomique. Elle a décidé de les étudier lorsqu'elle a créé son groupe de recherche à l'Institut de Duve en 2004. Un choix audacieux qui s'est avéré très fructueux.

Depuis lors, les connaissances sur les télomères ont considérablement progressé, notamment grâce aux contributions importantes du groupe d'Anabelle Decottignies. Les télomères jouent un rôle dans de nombreux types de cancer, où les cellules tumorales ont acquis la capacité de maintenir la longueur de leurs télomères, ce qui leur permet de se diviser à l'infini. Les travaux d'Anabelle Decottignies ont permis de mieux comprendre les mécanismes utilisés par les cellules cancéreuses pour échapper au raccourcissement des télomères. Ses recherches ont également permis d'obtenir des informations précieuses sur l'évolution de la longueur des télomères au cours de la vie et leur rôle dans le vieillissement. Ses travaux ont été récompensés par de nombreux prix, tels que le prix Allard-Janssen et le prix Oswald Vander Veken.

Dans le cadre d'une récente série de recherches, l'équipe s'est penchée sur les principes fondamentaux de la copie des télomères, en se concentrant plus particulièrement sur les défis posés par les télomères longs. Lors de la copie de l'ADN, le double brin d'ADN est dézippé et chaque brin séparé sert alors de matrice pour la synthèse d'un nouveau double brin. Les télomères sont également copiés, mais ici, les mécanismes de réplication et de réparation commettent facilement des erreurs en raison à la fois de leur emplacement à l'extrémité et de leur teneur riche en guanine. Pour éviter ces erreurs, les télomères sont recouverts d'un complexe protéique appelé shelterine. « Les télomères comportent des blocages qui entravent la copie, comme des embouteillages sur une autoroute. Plus le télomère est long, plus il y a de blocages, ce qui rend les télomères longs particulièrement difficiles à copier. Les cellules disposent de divers moyens pour atténuer ces embouteillages. L'un d'entre eux fait intervenir une protéine appelée TRF1, qui fait partie du complexe shelterine. On ne savait pas exactement comment TRF1 agissait », explique Anabelle Decottignies.

Pour élucider ce mystère, son équipe a travaillé avec des cellules humaines portant des chromosomes dont la longueur des télomères variait. À l'aide d'approches de biologie moléculaire et de microscopie à fluorescence, ils ont analysé la taille et la structure des télomères ainsi que la présence de protéines indiquant des problèmes de copie. Ils ont collaboré avec des groupes de recherche à Milan et à Lisbonne. « En laboratoire, nous ne pouvons pas mesurer directement la vitesse à laquelle les télomères sont copiés, mais nous pouvons détecter des indicateurs qui révèlent si le processus se déroule sans heurts ou non », explique Anabelle Decottignies.

Grâce à ces techniques, l'équipe a fait une découverte inattendue. Anabelle Decottignies : « Nous avons découvert que la TRF1 ne fonctionne pas en éliminant les blocages, comme on le supposait depuis un certain temps, mais en ralentissant la copie. Ce ralentissement permet au processus de se dérouler sans heurts et évite les arrêts. » Ils ont également découvert pourquoi ce mécanisme ne fonctionne pas bien lorsque les télomères sont longs. « La quantité de TRF1 dans une cellule est limitée. Si les télomères sont longs, ils ne sont pas entièrement recouverts par la TRF1 et ne sont donc pas bien protégés. Lorsque l'on ajoute de la TRF1 supplémentaire, les télomères sont recouverts et la copie se déroule mieux. »

Ce rôle protecteur de la TRF1 est essentiel. « Une mutation génétique entraînant l'absence totale de TRF1 est mortelle : un embryon porteur d'une telle mutation ne peut pas survivre jusqu'à la naissance », explique Anabelle Decottignies. En revanche, d'autres mutations héréditaires qui perturbent la réplication des télomères peuvent permettre aux individus de naître, mais avec des télomères anormalement courts. Ces individus souffrent souvent de complications de santé graves tout au long de leur vie et ont généralement une espérance de vie réduite. « Il est donc important de comprendre comment les télomères se répliquent. Nous avons mis au point un outil permettant de mesurer la longueur des télomères, qui est utilisé à l'hôpital Saint-Luc pour diagnostiquer les patients atteints de syndromes de télomères courts. Cela nous fournira des informations précieuses qui, nous l'espérons, conduiront à la mise au point de meilleurs traitements. »

Article décrivant cette recherche

TRF1 relies on fork reversal to prevent fragility at human telomeres

Vaurs M, Claude E, Zanella E, Rodrigues J, Nassour J, Karlseder J, Azzalin CM, Doksani Y, Decottignies A

Nat Commun (2025) 16(1):6439