Un mécanisme responsable de l’échec de l’immunothérapie

Een nieuw mechanisme verantwoordelijk voor het mislukken
van immunotherapie bij sommige patienten

Een onderzoek onder leiding van Benoît Van den Eynde, directeur van Ludwig Cancer Research Brussels, heeft een nieuw mechanisme geïdentificeerd waarmee tumoren van de agressieve huidkanker melanoma weerstand bieden tegen immunotherapie. Hun publicatie in Nature Communications beschrijft hoe een immuuncel die de tumor binnendringt, de geprogrammeerde zelfmoord of apoptose veroorzaakt van de killer T-cellen die door vele immunotherapieën worden aangewend. De studie identificeert ook de specifieke moleculaire interactie die verantwoordelijk is voor dit effect. Die interactie –tussen een eiwit op de T-cellen, genaamd FAS, en zijn ligand dat wordt geproduceerd door onderdrukkende immuuncellen– kan worden verstoord om de werkzaamheid van kankerimmunotherapie te verbeteren.

"Immunotherapie levert indrukwekkende resultaten op, maar slechts bij een fractie van patiënten," zegt Van den Eynde. "De vraag is nu wat we kunnen doen om het percentage patiënten dat reageert op deze behandelingen te verbeteren. In de tumor opereert een verscheidenheid aan mechanismen om de immuunrespons tegen te gaan. Daar richten wij ons op in onze studies."

Om de effecten van immunotherapie te onderzoeken, transplanteren onderzoekers meestal tumoren in genetisch geschikte muizen. Maar dergelijke tumoren weerspiegelen niet hoe kankers zich ontwikkelen bij mensen. Om te wortelen en te groeien, moet een tumor gedurende maanden of jaren mechanismen ontwikkelen om immuunaanvallen te ontwijken.

"Dat is wat er gebeurt in klinische situaties en wat we in onze studies willen modelleren," zegt Van den Eynde. "Als je alleen een miljoen tumorcellen in een muis injecteert om een ​​tumor te creëren, recapituleer je niet dit proces – de interactie tussen de gastheer en de tumor, de immuunrespons die begint maar dan wordt gedempt door de tumor, of de tumor’s uiteindelijke ontsnapping aan die reactie."

Om dit proces na te bootsen, maakte het team van Van den Eynde een ​​muis die een ​​kankerverwekkend gen en een kankerantigeen, bekend als P1A, uitdrukt, maar alleen als er een bepaald middel wordt gegeven. De onderzoekers hebben melanoma tumoren in hun model geïnduceerd en de effecten van een serie immunotherapieën geëvalueerd. Deze omvatten kankervaccins tegen het P1A-antigeen en verschillende regimes van checkpoint-blokkade therapieën, die een T-celaanval op kankercellen ontketenen. Geen van deze therapieën werkte tegen de geïnduceerde tumoren. Zij probeerden vervolgens adoptieve T-celtherapie (ACT), een behandeling waarbij tegen een tumor gerichte T-cellen aan een patiënt worden toegediend.

"Tot mijn grote verrassing had zelfs het injecteren van 10 miljoen geactiveerde T-cellen die specifiek zijn voor het P1A-antigeen geen effect op de tumorgroei in dit geïnduceerde tumormodel," zegt Van den Eynde. Wanneer dezelfde geïnduceerde kankercellen vervolgens werden getransplanteerd in muizen om tumoren te genereren, wist de T-celtherapie altijd de getransplanteerde tumoren te doen verdwijnen.

Om uit te vinden waarom, bekeken de onderzoekers wat er gebeurt met de T-cellen die door ACT zijn toegediend. In zowel de geïnduceerde als getransplanteerde modellen vonden ze dat T-cellen de tumor binnendrongen en klaar waren om kankercellen te bestrijden. Maar hun lot daarna liep aanzienlijk uiteen.

"We vonden dat bij de geïnduceerde tumoren ongeveer de helft van de T-cellen al vier dagen na ACT apoptotisch waren," zegt Van den Eynde. "Dit verklaart waarom ze het niet lang volhouden. De geïnduceerde tumor gedraagt ​​zich als een gootsteen voor deze T-cellen. Dat gebeurt niet in de getransplanteerde tumoren."

Aangezien de kankercellen in beide typen tumoren hetzelfde zijn, vergeleken de onderzoekers de niet-kankercellen in de geïnduceerde en getransplanteerde tumoren om te onderzoeken wat de T-cel apoptose zou kunnen veroorzaken. Eén type cel, genaamd polymorfonucleaire myeloïde afgeleide suppressorcel (PMN-MDSC), was exclusief aanwezig in de geïnduceerde tumoren. MDSC's zijn een familie immuuncellen waarvan bekend is dat ze immuunontwijking op verschillende manieren ondersteunen.

Moleculaire analyse van de geïnduceerde tumoren liet zien dat de PMN-MDSC's in de geïnduceerde tumoren hoge niveaus uitdrukken van een oppervlakte-eiwit, bekend als FAS-ligand, dat T-cel zelfmoord veroorzaakt wanneer het aan zijn receptor op T-cellen bindt. De onderzoekers toonden aan dat het verwijderen van de PMN-MDSC's uit de tumoren of het blokkeren van de binding van het FAS-ligand aan zijn receptor, het vermogen van de T-cellen om geïnduceerde tumoren te doden herstelt.

"Dit is een nieuw mechanisme waarmee deze cellen immuunresponsen in tumoren onderdrukken," zegt Van den Eynde. "Een op het FAS-ligand gerichte therapie zou een goede aanvulling kunnen zijn om de effecten van immunotherapeutische geneesmiddelen te stimuleren." Dergelijke medicijnen zijn al in ontwikkeling. Ondertussen zijn Van den Eynde en zijn team hard op zoek naar andere nieuwe mechanismen van immuunonderdrukking in hun model.

Dit onderzoek werd ondersteund door Ludwig Cancer Research, Walloon Excellence in Life Sciences and Biotechnology (WELBIO), FNRS-Télévie, Stichting Tegen Kanker, de Duve Instituut en Université catholique de Louvain.

Artikel over dit onderzoek

Resistance to cancer immunotherapy mediated by apoptosis of tumor-infiltrating lymphocytes

Jingjing Zhu, Céline G. Powis de Tenbossche, Stefania Cané, Didier Colau, Nicolas van Baren, Christophe Lurquin, Anne-Marie Schmitt-Verhulst, Peter Liljeström, Catherine Uyttenhove & Benoît J. Van den Eynde

Nature Communications, 2017, 8:1404; doi: 10.1038/s41467-017-00784-1