Une nouvelle forme de lésion vasculaire héréditaire

Découverte d’une nouvelle maladie des vaisseaux sanguins et de sa cause génétique

Des chercheurs du groupe du Prof. Miikka Vikkula de l'Institut de Duve, en étroite collaboration avec le Centre des Malformations Vasculaires (Prof. Laurence Boon) et le Centre de Génétique Humaine (Dr Nicole Revencu) des Cliniques universitaires Saint-Luc, ont découvert une nouvelle forme de lésions vasculaires héréditaires qu'ils ont appelées CM-AVM2. Les personnes présentant cette maladie ont des malformations des capillaires (CM, plus connues sous le terme de «tache de vin»), accompagnées de malformations artérioveineuses (AVM), ces dernières pouvant avoir de graves conséquences sur la santé de la personne.

Les chercheurs ont découvert que cette maladie est causée par des mutations dans un gène appelé EPHB4. L'EPHB4 est connu pour jouer un rôle important dans la formation des vaisseaux sanguins, et plus précisément des artères et des veines. Les mutations identifiées dans cette maladie entraînent une perte de fonction d’EPHB4, perturbant ainsi la voie de signalisation à l'intérieur des cellules qui bordent la surface interne des vaisseaux sanguins.

Les chercheurs ont découvert cette maladie en étudiant des familles dans lesquelles des malformations des capillaires existaient chez plusieurs personnes, suggérant qu'elles pourraient être causées par une mutation héréditaire. Ces individus n'avaient pas de mutation dans le gène RASA1, que le groupe avait précédemment identifié comme la cause de CM-AVM1. Dans les échantillons d'ADN de ces familles, ils ont cherché des variants génétiques en utilisant la stratégie dite du Séquençage complet d’exome (WES) sur la base du Séquençage de nouvelle génération (NGS) de la plateforme génomique de l’UCL (https://www.deduveinstitute.be/fr/genomics-platform) et le Highlander, un logiciel de bioinformatique développé par le Dr Raphaël Helaers, dans le groupe du Prof. Vikkula. Cela a conduit à la découverte de mutations dans EPHB4 chez une série d'individus atteints. Par la suite, une plus grande cohorte d’échantillons a été criblée spécifiquement pour ce gène, conduisant à l'identification de 54 familles (110 personnes atteintes) avec une mutation héréditaire d’EPHB4.

Les personnes atteintes dans ces familles ont des malformations des capillaires rose-rouge (CM), dont 25% sont entourées d’un halo pâle. C'est un signe pathognomonique pour cette maladie héréditaire, car les CM communes n'ont pas de halo. Dans 18% des personnes concernées, une lésion vasculaire se caractérisant par des communications directes anormales entre des artères et des veines a également été découverte. Ces lésions se situent généralement au niveau de la région cervicofaciale, et parfois dans le système nerveux central (le cerveau ou la colonne vertébrale). Les personnes CM-AVM2 ont souvent de petites télangiectasies (fin liseré rouge) autour de la bouche et sur la poitrine, ce qui peut aider au diagnostic.

Dans le Centre des Malformations Vasculaires hyper-spécialisé des Cliniques universitaires Saint-Luc, les CM sont généralement traitées par laser. Cependant, les AVMs sont beaucoup plus difficiles à gérer. Elles peuvent causer des douleurs et des plaies chroniques, des saignements importants, une impotence fonctionnelle et des déformations esthétiques sévères. La chirurgie est possible pour les lésions bien localisées. Parfois, l'embolisation intra-vasculaire (blocage des vaisseaux anormaux par un produit injecté directement dans les artères anormales) par un radiologue interventionnel est une option. Les patients atteints de lésions étendues ne peuvent pas être guéris et ont besoin de traitements répétés et d’un suivi tout au long de leur vie. La découverte de la base génétique de la maladie permet un conseil génétique spécialisé et, plus important encore, fournit les bases pour développer des médicaments qui interfèrent avec le mécanisme de signalisation anormal. Une telle approche a déjà été réalisée avec succès par le groupe pour une malformation apparentée (une malformation veineuse).

La recherche a été réalisée par le Dr Mustapha Amyere dans le groupe du Prof. Vikkula à l'Institut de Duve. Le groupe a coopéré étroitement avec le Centre des Malformations Vasculaires (Prof. Boon) et le Centre de Génétique Humaine (Dr Revencu) aux Cliniques universitaires Saint-Luc, et avec plus de 40 collaborateurs cliniques et instituts de recherche du monde entier. Les résultats ont été récemment publiés dans le prestigieux journal cardiovasculaire Circulation.

Article décrivant cette recherche

Germline Loss-of-Function Mutations in EPHB4 Cause a Second Form of Capillary Malformation-Arteriovenous Malformation (CM-AVM2) Deregulating RAS-MAPK Signaling.

Amyere M, Revencu N, Helaers R, Pairet E, Baselga E, Cordisco M, Chung W, Dubois J, Lacour JP, Martorell L, Mazereeuw-Hautier J, Pyeritz RE, Amor DJ, Bisdorff A, Blei F, Bombei H, Dompmartin A, Brooks D, Dupont J, González-Enseñat MA, Frieden I, Gérard M, et al.

Circulation. 2017; 136(11):1037-48