Gerichte therapie voor bloedziekten door de vorm van een receptor te veranderen

In het kort:

• Papadopoulos en collega's ontdekten hoe de conformatie van de trombopoëtinereceptor verschilt in een fysiologische en pathologische context bij een type bloedziekte.
• Het veranderen van de trombopoëtinereceptorconformatie biedt hoop op een nieuwe therapie voor patiënten die lijden aan myeloproliferatieve neoplasma's.

De trombopoëtinereceptor (TpoR) is de hoofdregulator van de productie van bloedplaatjes en van de proliferatie, differentiatie en rustfase van hematopoëtische stamcellen. De activering ervan is vaak ontregeld bij bloedziekten zoals myeloproliferatieve neoplasma's (MPN's).

De primaire mutatie die verantwoordelijk is voor MPN's is gevonden in een ander eiwit, Janus kinase 2 (JAK2). JAK2 bindt aan TpoR en maakt de overdracht mogelijk van het signaal dat wordt geïnduceerd door het natuurlijke ligand van TpoR: trombopoëtine.

Onder normale omstandigheden vindt deze signalering alleen plaats wanneer trombopoëtine de dimerisatie van twee TpoR-moleculen en het bijbehorende JAK2 induceert. Wanneer de JAK2 V617F-mutatie echter in de cel aanwezig is, induceert de TpoR-dimerisatie onafhankelijk van trombopoëtine, wat leidt tot constitutieve activering van downstream signaalwegen en dus tot ongecontroleerde proliferatie van bloedcellen.

De huidige behandelingsstrategieën remmen niet-specifiek zowel gezonde als gemuteerde JAK2, evenals andere soorten kinasen van de JAK-familie, wat schadelijke bijwerkingen veroorzaakt, waaronder kanker en immuunstoornissen. Bovendien hebben dergelijke niet-specifieke remmers geen genezend potentieel omdat ze zich niet specifiek richten op de kwaadaardige cellen.

In hun onderzoek ontdekten Papadopoulos en collega's van de groep van Pr. Stefan Constantinescu, dat TpoR verschillende conformaties of "verschillende vormen" aanneemt wanneer het door zijn natuurlijke ligand en door mutant JAK2 wordt geactiveerd. Na het in kaart brengen van de conformaties die TpoR aanneemt in fysiologische versus pathologische omstandigheden, bedachten de auteurs manieren om de mutante signalering te blokkeren zonder de fysiologische activering te beïnvloeden. Dit maakte specifieke remming van pathologische signalering in hematopoëtische cellijnen en primaire beenmergcellen mogelijk.

Modulatie van de TpoR-conformatie maakt specifieke remming van door JAK2 V617F geïnduceerde signalering mogelijk. Links: Illustratie van de verschillende TpoR-conformaties geïnduceerd door Tpo versus JAK2 V617F-afhankelijke dimerisatie. JAK2 WT (normaal) wordt weergegeven in blauw, JAK2 V617F (gemuteerd) in rood. De TpoR-conformatie geïnduceerd door Tpo en door JAK2 V617F wordt respectievelijk weergegeven in donkerblauw en rood. Tpo wordt oranje weergegeven. Rechts: Illustratie van de gemoduleerde TpoR-conformatie (groen) die specifieke remming van JAK2 V617F-signalering mogelijk maakt.

Dit onderzoek, gepubliceerd in het tijdschrift Blood, maakt de weg vrij voor nauwkeurigere behandelingen die gericht zijn op het moduleren en specifiek aanpakken van cellen die de mutatie dragen. Deze behandelingen zouden bijvoorbeeld kunnen bestaan uit zogenaamde "conformationele" antilichamen (die een specifieke vorm herkennen) of kleine moleculen die alleen gericht zijn tegen TpoR wanneer ze gekoppeld zijn aan gemuteerd JAK2. Dergelijke behandelingen zouden niet alleen door hun specifieke gerichtheid tot minimale of geen bijwerkingen kunnen leiden, maar zouden mogelijk ook een definitieve genezing van de ziekte kunnen bieden.

Publicatie over dit onderzoek

Modulation of human thrombopoietin receptor conformations uncouples JAK2 V617F-driven activation from cytokine-induced stimulation

Papadopoulos N, Pristavec A, Nédélec A, Levy G, Staerk J, Constantinescu SN

Blood 2023, 142(21):1818–1830