Lymphoedèmes
Membres du groupe impliqués : Miikka Vikkula, Pascal Brouillard, Nicole Revencu, Laurence Boon
Le lymphoedème est une maladie chronique très invalidante résultant d'un développement et/ou d'un fonctionnement anormal du système lymphatique. La lymphe n'est pas évacuée des tissus interstitiels, mais accumulée, le plus souvent dans les extrémités inférieures, ce qui provoque leur élargissement, de la fibrose et prédispose aux infections secondaires. Le fonctionnement de la partie du corps touchée est souvent compromis. En Europe, plus d'un million de personnes sont touchées. La thérapie est limitée à un drainage lymphatique manuel répété, et à l'utilisation de moyens compressifs. Dans certains cas, la chirurgie peut être utile. Aucune thérapie curative n'existe à l'heure actuelle.
Le lymphoedème est catégorisé en lymphoedème primaire (cause inconnue) et lymphoedème secondaire (cause environnementale connue, comme une infection ou suite à une intervention chirurgicale). Le lymphoedème primaire est parfois hérité de génération en génération, comme le sont les anomalies vasculaires. En étudiant ces familles, nous avons pu faire des découvertes majeures. Nous avons identifié le premier gène causal pour le lymphoedème primaire (maladie de Milroy), FLT4, codant pour le récepteur endothélial VEGFR3, en parallèle avec un groupe américain (Irrthum et al, 2000). Nous avons aussi démontré que les mutations peuvent être récessives ou même de novo, et que certaines causent un dysfonctionnement foetal lymphatique beaucoup plus généralisé (hydrops fetalis), augmentant les cibles potentielles des tests diagnostics (Ghalamkarpour et al, 2009a et 2009b). Une étude phénotypique comparative entre les souris et les hommes, nous a permis de découvrir que des mutations dans SOX18 provoquent le syndrome d'hypotrichose-lymphoedème-télangiectasie (Irrthum et al, 2003). Nous avons aussi montré qu'un codon stop prématuré dans ce gène induit une glomérulonéphrite associée, ce qui nécessite une transplantation rénale (Moalem et al, 2014). Nous avons contribué à la découverte de CCBE1 comme étant muté dans la dysplasie lymphatique généralisée (syndrome Hennekam) (Alders et al, 2009), et de KIF11 pour le syndrome de microcéphalie avec ou sans choriorétinopathie, lymphoedème, et retard mental (Ostergaard et al, 2012; Schlögel et al, 2015). Récemment, nous avons découvert que des mutations perte-de-fonction récessives dans ADAMTS3 causent le syndrome de Hennekam Lymphangiectasie-Lymphoedème de type 3 (Brouillard et al, 2017). Un autre variant dans ADAMTS3 perturbe sa localisation adéquate à la surface cellulaire, pertubant son action catalytique spécifique envers VEGFC, le ligand de VEGRF3 (Jha et al, 2017). Dernièrement nous avons identifié deux nouvelles mutations dans VEGFC qui altèrent l'épissage de l'ARN, empêchant sa fonction (Fastré et al, en révision).
À ce jour, au moins 28 gènes sont connus pour causer le lymphoedème primaire et aucune thérapie curative n'existe (Brouillard et al, 2014; Brouillard et al, 2017). Ces gènes expliquent la maladie chez à peine 30% des patients.
Publications sur le sujet
- Fastre E, Brouillard P, Lanteigne L-E, et al. Splice-site mutations in VEGFC cause loss-of-function and Nonne-Milroy-like primary lymphedema. Clin. Genet. under revision.
- Jha SK, Rauniyar K, Karpanen T, et al. Efficient activation of the lymphangiogenic growth factor VEGF-C requires the C-terminal domain of VEGF-C and the N-terminal domain of CCBE1. Sci Rep. 2017;7(1):4916.
- Brouillard P, Dupont L, Helaers R, et al. Loss of ADAMTS3 activity causes Hennekam lymphangiectasia-lymphedema syndrome 3. Hum. Mol. Genet. 2017;26(21):4095-4104.
- Schlögel MJ, Mendola A, Fastré E, Vasudevan P, Devriendt K, de Ravel TJ, Van Esch H, Casteels I, Arroyo Carrera I, Cristofoli F, Fieggen K, Jones K, Lipson M, Balikova I, Singer A, Soller M, Mercedes Villanueva M, Revencu N, Boon LM, Brouillard P, Vikkula M. No evidence of locus heterogeneity in familial microcephaly with or without chorioretinopathy, lymphedema, or mental retardation syndrome. Orphanet J Rare Dis. 2015 May 2;10:52.
- Alders M, Hogan BM, Gjini E, Salehi F, Al-Gazali L, Hennekam EA, Holmberg EE, Mannens MM, Mulder MF, Offerhaus GJ, Prescott TE, Schroor EJ, Verheij JB,Witte M, Zwijnenburg PJ, Vikkula M, Schulte-Merker S, Hennekam RC. Mutations in CCBE1 cause generalized lymph vessel dysplasia in humans. Nat. Genet. 2009; 41(12):1272-1274.
- Brouillard P, Boon L, Vikkula M. Genetics of lymphatic anomalies. J. Clin. Invest. 2014; 124(3):898-904.
- Ghalamkarpour A, Holnthoner W, Saharinen P, Boon LM, Mulliken JB, Alitalo K, Vikkula M. Recessive primary congenital lymphoedema caused by a VEGFR3 mutation. J. Med. Genet. 2009; 46(6):399-404.
- Ghalamkarpour A, Debauche C, Haan E, Van Regemorter N, Sznajer Y, Thomas D, Revencu N, Gillerot Y, Boon LM, Vikkula M. Sporadic in utero generalized edema caused by mutations in the lymphangiogenic genes VEGFR3 and FOXC2. J. Pediatr. 2009; Jul;155(1):90-3.
- Irrthum A, Karkkainen MJ, Devriendt K, Alitalo K, Vikkula M. Congenital hereditary lymphedema caused by a mutation that inactivates VEGFR3 tyrosine kinase. Am. J. Hum. Genet. 2000; Aug;67(2):295-301.
- Irrthum A, Devriendt K, Chitayat D, Matthijs G, Glade C, Steijlen PM, Fryns JP, Van Steensel MA, Vikkula M. Mutations in the transcription factor gene SOX18 underlie recessive and dominant forms of hypotrichosis-lymphedema-telangiectasia. Am. J. Hum. Genet. 2003; 72(6):1470-8.
- Moalem S, Brouillard P, Kuypers D, Legius E, Harvey E, Taylor G, Francois M, Vikkula M, Chitayat D. Hypotrichosis-lymphedema-telangiectasia-renal defect associated with a truncating mutation in the SOX18 gene. Clin. Genet. 2014; 87(4):378-82.
- Ostergaard P, Simpson MA, Mendola A, Vasudevan P, Connell FC, van Impel A, Moore AT, Loeys BL, Ghalamkarpour A, Onoufriadis A, Martinez-Corral I,Devery S, Leroy JG, van Laer L, Singer A, Bialer MG, McEntagart M, Quarrell O, Brice G, Trembath RC, Schulte-Merker S, Makinen T, Vikkula M, Mortimer PS,Mansour S, Jeffery S. Mutations in KIF11 cause autosomal-dominant microcephaly variably associated with congenital lymphedema and chorioretinopathy. Am. J. Hum. Genet. 2012; 90(2):356-62.
