Comprendre le rôle des lipides dans les maladies pour les cibler avec des médicaments

De nombreuses cellules de notre organisme sont soumises à des déformations fréquentes et importantes. C’est notamment le cas des globules rouges lorsqu’ils se déplacent dans nos vaisseaux sanguins ou encore des cellules musculaires pendant la contraction musculaire.

Malheureusement, cette déformation cellulaire peut être affectée et avoir des conséquences majeures. Dans le cas des globules rouges, leur capacité de déformation est réduite au cours de leur stockage dans les poches de sang destinées à la transfusion sanguine ainsi que dans diverses maladies des globules rouges telles que la sphérocytose et l’elliptocytose héréditaires. Dans les deux cas, les globules rouges sont rapidement détruits dans notre corps et ne peuvent plus nourrir nos tissus. De même, le manque de déformation des cellules musculaires dans la myopathie de Duchenne cause une dégénérescence des fibres musculaires et s’accompagne très rapidement d’une faiblesse musculaire et d’une paralysie progressive. Dans le cancer, à l’inverse, les cellules tumorales ont un excès de déformation, ce qui contribue au développement de métastases.

Si on veut améliorer la conservation des poches de sang dans le monde hospitalier, découvrir de nouveaux médicaments pour le traitement de la sphérocytose, de la myopathie de Duchenne et du cancer ainsi qu’améliorer la qualité de vie des patients, il est primordial de commencer par comprendre les mécanismes qui permettent aux cellules de se déformer.

Une série d’observations de notre groupe démontre que les lipides, les constituants majoritaires des membranes cellulaires, contribuent à la déformation des globules rouges et sont dérégulés lors de leur stockage dans les poches de sang et dans la sphérocytose héréditaire. Cette expertise acquise sur le globule rouge, le développement et la validation d’outils pour l’étude des lipides membranaires et l’acquisition de microscopes à très haute résolution nous ont permis d’élargir récemment nos recherches au cancer du sein, à la myogenèse et très prochainement à la myopathie de Duchenne.

Cell deformation is critical for numerous pathophysiological processes. Our group explores how plasma membrane biophysical properties contribute with the cytoskeleton and membrane bending proteins to cell deformation and how this interplay is deregulated in diseases. This is the first step before considering to use membrane properties as diagnostic biomarker and/or manipulation for therapeutical benefit.

In their environment, cells face a variety of stimuli and stresses inducing cell deformation. Typical examples are shear stress by squeezing of red blood cells (RBCs) in the narrow pores of spleen sinusoïds, stretching of muscle cells during contraction or pressure exerted by tumors on surrounding cells. We aim at elucidating how plasma membrane lipid composition and biophysical properties contribute to cell deformation, as a prerequisite towards understanding diseases.

We mainly use RBCs, as the simplest and best-characterized human cell model with remarkable deformability. Using high-resolution confocal imaging and atomic force microscopy (coll. D. Alsteens, UCLouvain), we discovered the existence of stable submicrometric lipid domains at the living RBC plasma membrane. Three types of domains coexist, showing differential composition, membrane curvature association, lipid order and role in RBC deformation. Cholesterol-enriched domains contribute to RBC deformation through their gathering in highly curved membrane areas. The two other domains, coenriched in cholesterol and sphingolipids, increase in abundance upon calcium influx and efflux respectively, suggesting they could provide platforms for the recruitment and/or activation of proteins involved in calcium exchanges.

At the end of their lifetime, RBCs become less deformable and lose part of their membrane by extracellular vesicle (EV) release. In blood tubes stored at 4°C, EV release is high and accompanied by the loss of cholesterol-enriched domains, suggesting they could represent sites susceptible to vesiculation. Despite a lower extent of vesiculation, this relationship is also relevant to RBC concentrates intended for blood transfusion (coll. Croix-Rouge de Belgique), opening the possibility of targeting cholesterol to limit EV release in RBC concentrates before transfusion and therefore improving RBC concentrate storage.

Membrane lipid domains and biophysical properties are deregulated in RBC-related diseases, including spherocytosis, elliptocytosis, hypobetalipoproteinemia and neuroacanthocytosis. Extension to erythroleukemia, a rare type of acute myeloid leukemia with poor prognosis (coll. V. Havelange), is ongoing.

We recently started to explore the contribution of plasma membrane lipids for myoblast migration and fusion into myotubes and for breast cancer cell invasion. Both myoblasts and mammary cells exhibit different types of lipid domains with distinct roles in cell migration. Moreover, the comparison of malignant with pre- and non-malignant cells reveals that cholesterol-enriched domains and plasma membrane biophysical properties are deregulated in breast cancer (coll. D. Alsteens) and that the decrease of cholesterol content specifically inhibits invasion of the malignant cells. Our data open the possibility to target cholesterol by a pharmaceutical approach in breast cancer.

Our group works in tandem with the Platform for Imaging Cells and Tissues (PICT). PICT is not only a core facility providing access and training to high-throughput, high-resolution, super-resolution and multiphoton confocal imaging, but also a source of expertise, advice and collaborations within the DDUV Institute, the health research campus of the UCLouvain, as well as national and international partnerships, both academic and industrial. For additional information on equipments and expertise, please see https://www.deduveinstitute.be/pict-platform-imaging-cells-and-tissues

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