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Notre système immunitaire, dont la fonction principale est de nous défendre contre des agents pathogènes tels que les bactéries et les virus, peut parfois se retourner contre nous. En effet, il peut reconnaître par erreur des composants du soi comme étant des molécules étrangères ou réagir excessivement contre de réelles menaces, provoquant ainsi d’importants dommages au niveau de certains organes (foie, rein, système nerveux, articulations). Ces réactions auto-immunes ou auto-inflammatoires systémiques peuvent être dévastatrices. D’un autre côté, une surveillance inadéquate ou un manque de réactivité de notre système immunitaire face à des cellules du soi anormales peut faciliter le développement de certains cancers.

Notre laboratoire explore la contribution de facteurs génétiques aux déséquilibres et dysfonctionnements immunitaires dans le cadre de pathologies rhumatismales auto-immunes ou auto-inflammatoires, telles que la sclérodermie systémique et le lupus érythémateux systémique, ainsi que dans certains cancers comme le lymphome de Hodgkin. Rarement, ces maladies sont dites familiales, c’est-à-dire que plusieurs membres d’une même famille peuvent présenter la maladie. Grâce au séquençage de l’entièreté du génome de plusieurs membres d’une même famille, nous pouvons identifier les gènes de susceptibilité partagés par les membres de la famille affectés par la maladie. Ces gènes présentent des modifications qui pourraient contribuer à la maladie. Cependant ce travail n’est pas facile car nous portons tous des centaines de milliers de variations génétiques, c’est-à-dire des versions légèrement différentes de chaque gène. De plus, les membres d’une même famille partagent entre eux une quantité encore plus grande de ces variants génétiques. La distinction entre les milliers de modifications anodines partagées par les membres d’une même famille et les quelques-unes ayant un réel impact sur la maladie nécessite un tri rigoureux de cette énorme quantité d’informations, l’étude de l’effet prédictif du variant et le traitement méticuleux des données générées.

Une fois qu’un gène candidat est identifié, nous explorons comment et pourquoi la modification de ce gène peut avoir un impact sur la maladie. En effet, en créant des cellules qui expriment de manière artificielle la mauvaise version du gène, nous pouvons étudier comment cela modifie la morphologie, le comportement ou le fonctionnement cellulaire. Dans le futur, nous pourrons également voir l'efficacité de médicaments pour prévenir ou modifier ces changements. Nous testons aussi des patients atteints d’une forme sporadique de la maladie pour évaluer le rôle que ce variant génétique peut jouer dans ces formes non familiales. 

Grâce à une meilleure compréhension des bases génétiques et moléculaires, nous cherchons à prédire, prévenir et mieux soigner ces maladies rares. 

 

 

 

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Notre laboratoire étudie les prédispositions génétiques aux maladies caractérisées par une dérégulation immunitaire, plus particulièrement dans le contexte des maladies rhumatismales d’étiologie inconnue telles que la sclérodermie systémique, le lupus érythémateux disséminé et les maladies auto-inflammatoires systémiques de l’enfant et de l’adulte. Nous étudions également les bases génétiques de certains cancers. Longuement considérés comme deux extrêmes d’un continuum immunologique, l’auto-immunité et le cancer peuvent être vus comme les deux faces d’une même pièce de monnaie, avec par exemple, le risque de voir apparaître des maladies auto-immunes comme effet secondaire de l’immunothérapie anti-tumorale. L’étude des facteurs génétiques contribuant à l’auto-immunité offre un aperçu de ceux gouvernant la prédisposition aux cancers, et vice versa.

 

Pathologies auto-immunes et auto-inflammatoires systémiques

En collaboration avec Bernard Lauwerys, Département de Rhumatologie, Institut de Recherche Expérimentale et Clinique (IREC) et Cliniques Universitaires St-Luc (UCLouvain) 

L’essentiel de notre recherche est l’étude de la prédisposition génétique aux maladies rhumatismales, principalement la sclérodermie systémique (ScS) et les maladies auto-inflammatoires systémiques d’origine inconnue.

La sclérodermie systémique est une maladie impliquant les systèmes immunitaires et vasculaires et les tissus conjonctifs. Cette maladie est caractérisée par une fibrose progressive au niveau de la peau et de certains organes vitaux. Dans la forme diffuse de la maladie (ScScd), différentes zones de la peau sont touchées et les organes sont atteints de manière précoce; chez les patients atteints de la forme limitée de la maladie (ScScl), l’épaississement de la peau est restreint au visage et aux extrémités. La ScS est une maladie rare mais pouvant être létale, et malheureusement il n’existe actuellement pas de traitement ciblé efficace.

Comme d’autres maladies auto-immunes complexes, la ScS provient de l’épistasie, c’est-à-dire de l’interaction entre différents déséquilibres au niveau des fibroblastes, des cellules endothéliales ou du système immunitaire, provenant de facteurs génétiques, environnementaux ou stochastiques. Bien que la contribution de la génétique au développement de cette maladie soit a priori plutôt modeste, quelques cas familiaux ont été rapportés; l’étude de ces cas familiaux par séquençage à haut débit pourrait mener à l‘identification de variants génétiques co-ségrégeant avec la maladie. La sélection des gènes candidats in silico est suivie par une validation in vitro de l'effet fonctionnel de ces changements géniques, ceux-ci pouvant jouer un rôle primordial dans l’évolution de la maladie de manière isolée(maladie monogénique) ou en combinaison avec un nombre assez limité d’autres gènes (maladie oligogénique). 

L’étude des gènes candidats identifiés est également étendue aux patients atteints de la forme sporadique de la maladie, afin d’identifier de nouvelles mutations impactant le développement de la ScS.

 

Lymphome de Hodgkin familial

En collaboration avec Hélène Antoine-Poirel, Registre du Cancer

L’approche décrite plus haut est également utilisée pour étudier le lymphome de Hodgkin (LH), une forme rare de lymphome, pour lequel l’auto-immunité et les infections virales à EBV sont des facteurs de risque importants. La forme familiale du LH est extrêmement rare, mais nous avons cependant l’opportunité d’avoir accès à une large cohorte de cas de LH familiaux récoltés sur plusieurs décennies. Les premières analyses de co-ségrégation des variants génétiques et la mise en évidence de gènes candidats à partir de données de WES (Whole Exome Sequencing) ont révélé une hétérogénéité génétique importante entre les différentes familles étudiées. Cependant, nous avons tout de même mis en évidence plusieurs voies moléculaires partagées entre ces différentes familles. Cela ouvre la voie vers de nouvelles cibles thérapeutiques attrayantes dans cette pathologie.

Nisha Limaye
Institut de Duve
Avenue Hippocrate 75 - B1.74.08
B-1200 Bruxelles
Tel:
+32 2 764 74 99
Notre rapport de recherche de 2018 est disponible ​"icone" Telecharger