Cancer

Membres du groupe impliqués : Miikka Vikkula, Nisha Limaye, Mustapha Amyere, Pascal Brouillard, Hélène Antoine-Poirel

Tumeurs cérébrales

(Collaboration avec Catherine Godfraind)

Élucider les processus moléculaires associés au développement des tumeurs, ou d'anomalies génétiques liées à leur diagnostic ou pronostic, est un processus continu nécessaire à leur compréhension et leur caractérisation. C'est également une étape nécessaire pour améliorer les traitements pour les patients. Ces analyses ont été effectuées sur différents types de tumeurs :

• Les oligodendrogliomes, une tumeur cérébrale affectant principalement les adultes.
  Nous relions la co-délétion 1p/19q, devenue classique, à un gliome selon les coupes histologiques, mais nous avons également lié des anomalies génétiques à des propriétés pathologiques associées aux oligodendrogliomes de grade WHO (NAN 2003e:29;462-71).
• Les ependymomes, une tumeur cérébrale pouvant apparaître à tout âge.
  En étudiant l'état de méthylation des gènes suppresseurs de tumeur 9p21 (NAN 2003e:29;574-83) ainsi que d'autres anomalies génétiques (Molecular cancer 2007e:6;47), incluant des profiles d'expression de gènes  (Cancer 2009e:115;3955-68), il a été démontré que les ependymomes présentent des altérations génétiques spécifiques dépendant de la localisation des tumeurs et de l'âge des patients. En étant des tumeurs génétiques distinctes mais avec une histologie similaire, la valeur pronostique du système de gradation WHO devient limitée, vu que des propriétés similaires sont utilisées pour chacune d'elles (Childs Nerv Syst 2009e:25;1185-93 ; J Negat Results Biomed. 2011 May 31;10:7). L'amplification du 1p a prouvé qu'il était un biomarqueur utilisable pour le prognostic, mais seulement chez les enfants et dans la fosse cérébrale postérieure (Acta Neuropathol. 2012 Aug;124(2):247-57).
• Les mélanomes oculaires, une tumeur maligne intra-occulaire, la plus fréquente observée chez les adultes.
  Une partie des mélanomes oculaires, de façon similaire aux cutanés, présentent une infiltration immunitaire. A la différence des lésions cutanées, cela induit un mauvais pronostic, bien que lié à la voie de signalisation IFN-gamma (D. Narashihama et al, in preparation). La valeur pronostique de cette dernière a été démontrée comme étant moins efficace qu'une association de 4 anomalies génétiques distinctes, parmi lesquelles, la bien connue monosomie 3 (D. Narashihama et al, in preparation). 

Publications sur le sujet

• Godfraind C, Rousseau E, Ruchoux MM, Scaravilli F, Vikkula M. Tumour necrosis and microvascular proliferation are associated with 9p deletion and CDKN2A alterations in 1p/19q-deleted oligodendrogliomas. Neuropathol. Appl. Neurobiol. 2003; 29(5):462-71. 
• Rousseau E, Ruchoux MM, Scaravilli F, Chapon F, Vinchon M, De Smet C, Godfraind C, Vikkula M. CDKN2A, CDKN2B and p14ARF are frequently and differentially methylated in ependymal tumours. Neuropathol. Appl. Neurobiol. 2003; 29(6):574-83.
• Rousseau E, Palm T, Scaravilli F, Ruchoux MM, Figarella-Branger D, Salmon I, Ellison D, Lacroix C, Chapon F, Mikol J, Vikkula M, Godfraind C. Trisomy 19 ependymoma, a newly recognized genetico-histological association, including clear cell ependymoma. Mol. Cancer 2007; 6:47.
• Palm T, Figarella-Branger D, Chapon F, Lacroix C, Gray F, Scaravilli F, Ellison DW, Salmon I, Vikkula M, Godfraind C. Expression profiling of ependymomas unravels localization and tumor grade-specific tumorigenesis. Cancer 2009; 115(17):3955-68.
• Godfraind C. Classification and controversies in pathology of ependymomas. Childs Nerv. Syst. 2009; 25(10):1185-93.
• Ellison DW, Kocak M, Figarella-Branger D, Felice G, Catherine G, Pietsch T, Frappaz D, Massimino M, Grill J, Boyett JM, Grundy RG. Histopathological grading of pediatric ependymoma: reproducibility and clinical relevance in European trial cohorts. J. Negat. Results Biomed. 2011; 10:7.
• Godfraind C, Kaczmarska JM, Kocak M, Dalton J, Wright KD, Sanford RA, Boop FA, Gajjar A, Merchant TE, Ellison DW. Distinct disease-risk groups in pediatric supratentorial and posterior fossa ependymomas. Acta Neuropathol. 2012; 124(2):247-57.

Tumeurs neuroendocrines

(Collaboration avec Alexandre Persu)

Les phéochromocytomes et paragangliomes (PPGLs) sont des tumeurs neuroendocrines se développant dans les glandes surrénales et les paraganglions extra-surrénaliens, respectivement. Les phéochromocytomes et paragangliomes présents dans le sytème sympathique sont caractérisés par une augmentation de la sécrétion des catécholamines accompagnée d'hypertension paroxystique. En revanche, les paragangliomes du système parasympathique sont situés dans la région de la tête et du cou, et sont généralement non-sécrétants mais peuvent s’étendre aux vaisseaux et nerfs avoisinants la tumeur. Un des projets en cours vise à examiner la nature et la fréquence des mutations dans les gènes prédisposant connus, ainsi que de détecter d'éventuelles corrélations entre le génotype et le phénotype. Une collaboration multicentrique incluant plus de 20 hôpitaux belges a donc été mise en place ce qui nous a permis d’obtenir les informations cliniques et l'ADN de plus de 200 patients atteints de phéochromocytome et paragangliome. Nous nous concentrons maintenant sur des événements "second hit", en particulier sur des mutations somatiques qui pourraient expliquer le développement de la tumeur, mais également la variabilité de phénotype. Jusqu'à présent, nous avons l'ADN d'environ 100 tumeurs, enrobées en paraffine ou congelées, pour lesquelles nous séquençons 17 gènes connus impliqués dans les PPGL avec la technologie Ion Torrent.

Nous étudions également la malignité des PPGLs en collaboration avec le laboratoire de Winand Dinjens au Erasmus Medical Center de Rotterdam. Grâce à l'utilisation de puces d'expression d'ARNm, de qRT-PCR et de marquage immunohistochimique, nous avons identifié une protéine surexprimée dans les PPGLs malins, qui pourrait être utilisée comme un marqueur prédictif du comportement des PPGLs. C'est la première fois qu'un tel marqueur est identifié. Nous effectuons maintenant des tests fonctionnels pour étudier le rôle de cette protéine dans la progression maligne des tumeurs.

Publications sur le sujet

• Persu A, Hamoir M, Grégoire V, Garin P, Duvivier E, Reychler H, Chantrain G, Mortier G, Mourad M, Maiter D, Vikkula M. High prevalence of SDHB mutations in head and neck paraganglioma in Belgium. J. Hypertens. 2008; 26(7):1395-401.
• Persu A, Amyere M, Gutierrez-Roelens I, Rustin P, Sempoux C, Lecouvet FE, Van Beers BE, Horsmans Y, De Plaen JF, MarcHamoir, Vikkula M. Rare presentation of familial paraganglioma without evidence of mutation in the SDH, RET and VHL genes: towards further genetic heterogeneity. J. Hypertens. 2009; 27(1):76-82
• Yao L, Schiavi F, Cascon A, Qin Y, Inglada-Pérez L, King EE, Toledo RA, Ercolino T, Rapizzi E, Ricketts CJ, Mori L, Giacchè M, Mendola A, Taschin E, Boaretto F, Loli P, Lacobone M, Rossi GP, Biondi B, Lima-Junior JV, Kater CE, Bex M, Vikkula M, Grossman AB, Gruber SB, Barontini M, Persu A, Castellano M, Toledo SP, Maher ER, Mannelli M, Opocher G, Robledo M, Dahia PL. Spectrum and prevalence of FP/TMEM127 gene mutations in pheochromocytomas and paragangliomas. JAMA 2010; 304(23):2611-2619.
• Evenepoel L, Papathomas TG, Krol N, Korpershoek E, de Krijger RR, Persu A, Dinjens WN. Toward an improved definition of the genetic and tumor spectrum associated with SDH germ-line mutations. Genet. Med. 2014; doi: 10.1038/gim.2014.162. 
• Papathomas TG, Oudijk L, Persu A, Gill AJ, van Nederveen F, Tischler AS, Tissier F, Volante M, Matias-Guiu X, Smid M, Favier J, Rapizzi E, Libe R, Currás-Freixes M, Aydin S, Huynh T, Lichtenauer U, van Berkel A, Canu L, Domingues R, Clifton-Bligh RJ, Bialas M, Vikkula M, Baretton G, Papotti M, Nesi G, Badoual C, Pacak K, Eisenhofer G, Timmers HJ, Beuschlein F, Bertherat J, Mannelli M, Robledo M, Gimenez-Roqueplo AP, Dinjens WN, Korpershoek E, de Krijger RR. SDHB/SDHA immunohistochemistry in pheochromocytomas and paragangliomas: a multicenter interobserver variation analysis using virtual microscopy: a Multinational Study of the European Network for the Study of Adrenal Tumors (ENS@T). Mod. Pathol. 2015; doi: 10.1038/modpathol.2015.41.

Cancer hématologique et tumeurs des tissus mous et des os

(Nisha Limaye, Hélène Antoine-Poirel)

L'identification de biomarqueurs génétiques pour les cancers hématologiques et les tumeurs des tissus mous et des os a explosé au cours des 20 dernières années, et a eu un impact significatif sur le diagnostic, le pronostic et le traitement, ainsi que sur notre compréhension des processus génétiques et épigénétiques qui mènent à la tumorigenèse. Notre objectif est de caractériser les altérations génomiques dans les deux types de malignités parce que leurs mécanismes oncogéniques présentent des similitudes importantes. À cette fin, nous utilisons une variété de techniques, y compris la cytogénétique classique et moléculaire ou FISH, la biologie moléculaire, et les biopuces pour identifier les gènes partenaires dans les translocations réciproques et étudier leurs conséquences fonctionnelles. Nous avons caractérisé de nouveaux gènes partenaires de gènes multipartenaires connus MLL / 11q23, ABL / 9q34, PDGFR / 5q33 et USP6 / 17p13, ainsi que des gènes partenaires inconnus. Nous avons démontré que les conséquences fonctionnelles peuvent être plus complexes que la dérégulation de la transcription par l'échange de promoteur de gènes de fusion.

Dans un essai thérapeutique international des enfants atteints de lymphomes à cellules B matures, nous avons montré l'impact pronostique défavorable des altérations chromosomiques 13q et 7q, détectés par cytogénétique. En utilisant la technologie SNP array à l'échelle du génome, nous avons constaté que la plupart des altérations en 13q conduisent à une amplification du groupe 17-92 de microARN, connu pour interagir avec l'oncogène MYC, une découverte confirmée avec un profilage d'expression de miARN mature. En outre, nous avons détecté de nombreuses altérations génomiques cryptiques dont des disomies uniparentales partielles. Leur valeur pronostique est actuellement à l'étude en collaboration avec différents essais thérapeutiques en Europe.

Cancer du sein

(Mustapha Amyere, Collaboration avec François Duhoux)

Selon le Registre du Cancer belge, une femme sur neuf en Belgique développera un cancer du sein au cours de sa vie. Il reste la première cause de décès par cancer chez les femmes. Des antécédents familiaux de cancer du sein sont parmi les facteurs de risque les plus importants pour le développement de la maladie. En effet, le risque individuel augmente proportionnellement avec le nombre de parents touchés. Environ 10% de tous les cancers du sein sont associés à une forte composante héréditaire (cancers du sein héréditaires). On estime que 15 à 20% des patients atteints d'un cancer du sein auront une histoire familiale positive de néoplasie mammaire (un ou plusieurs parents de premier et/ou deuxième degré). Par conséquent, en additionnant ces chiffres, un risque lié à une histoire familiale positive est présent dans environ 20-25% de tous les cas de cancer du sein.

BRCA1 et BRCA2, deux gènes suppresseurs de tumeur impliqués dans la réparation de l'ADN, sont les gènes les plus fréquemment mutés, représentant au moins 30% de tous les cancers du sein héréditaires. Dans la population générale, une personne sur 500 est porteuse d'une mutation germinale dans l'un de ces gènes de haute pénétrance, ce qui augmente leur risque de présenter un cancer du sein de 10 à 20 fois. Le porteur d'une anomalie constitutionnelle BRCA1 a un risque à vie de cancer du sein d'environ 70%. Pour BRCA2, le risque à vie est d'environ 50%.

Le séquençage à haut débit est une méthode efficace pour trouver des altérations génétiques expliquant les maladies monogéniques, mais aussi les maladies avec un haut degré d'hétérogénéité génétique. Nous utilisons le séquençage de l'exome entier pour identifier de nouveaux gènes du cancer du sein BRCA1/2-négatif.