Un défaut dans le "nettoyage" du métabolisme des sucres 
nous rend plus sensible aux infections

11/01/2019

Maintenir notre maison en bon état nous demande de veiller sans cesse à la nettoyer et à réparer tout ce que qui ne fonctionne plus. C’est vrai aussi pour nos cellules et en particulier pour toutes les réactions chimiques qui s’y déroulent. Ces réactions chimiques, qui toutes ensemble, forment ce que l’on appelle le métabolisme intermédiaire, permettent la conversion d’aliments en composés utiles pour nos cellules. Ces conversions chimiques ne se font pas spontanément : nous avons besoin d’enzymes pour qu’elles se déroulent.

Jusqu’il y a peu, on croyait que ces enzymes étaient parfaites, c’est-à-dire qu’elles formaient uniquement les molécules chimiques qu’elles étaient censées produire, sans faire d’erreurs qui produisent des déchets. Ce que notre équipe a trouvé il y a déjà quelques années, c’est que ce n’est pas vrai : plusieurs enzymes du métabolisme produisent, à côté des molécules qu’elles servent à fabriquer, de petites quantités d’autres composés inutiles qui souvent sont même toxiques. Mais, heureusement, nous avons d’autres enzymes (que nous avons baptisées ‘enzymes de réparation métabolique’) qui sont dédiés à la destruction de ces composés toxiques. Quand une de ces enzymes de réparation est inactive, parce que son gène est muté, une maladie peut s’ensuivre.

C’est ce que nous montrons dans un article qui vient d’être publié dans la revue PNAS à propos de deux maladies génétiques rares dans lesquelles les ‘neutrophiles’ (globules blancs qui nous servent à tuer les bactéries) sont trop peu abondants. Nous avons trouvé que ces maladies sont toutes les deux dues à un défaut de réparation métabolique. Cette déficience entraîne l’accumulation d’un produit toxique qui bloque l’utilisation du glucose par nos neutrophiles en les empêchant de produire l’énergie dont ils ont besoin pour vivre et fonctionner. La bonne nouvelle est que cette découverte nous à permis de montrer qu’un médicament utilisé actuellement pour traiter le diabète empêche la formation du métabolite toxique et traite ces neutropénies, du moins chez la souris. Nous mettons maintenant tout en œuvre pour tester ce traitement chez les patients.

Illustration du rôle joué par l'accumulation de 1,5-anhydroglucitol-6-phosphate dans les neutropénies trouvés chez les patients déficients en G6PC3 et en G6PT. Chez ces patients, le 1,5AG6P s'accumule dans les neutrophiles jusqu'à des concentrations qui inhibent les hexokinases à faible KM, des enzymes catalysant la première étape de la glycolyse. Il y a alors moins de glucose-6-phosphate, et donc moins de différents métabolites critiques (ATP, NADPH, UDP-glucose) qui sont formés à partir de lui. Les neutrophiles sont dysfonctionnels et plus fragiles. Il y en a donc moins dans la circulation, et on a ce que l’on appelle une neutropénie.

 

Plus de détails sur cette découverte dans ScienceToday

 

Emile Van Schaftingen, Maria Veiga-da-Cunha & Guido Bommer

 

Article décrivant ces recherches

Failure to eliminate a phosphorylated glucose analog leads to neutropenia in patients with G6PT and G6PC3 deficiency

M. Veiga-da-Cunha, N. Chevalier, X. Stephenne, JP. Defour, N. Paczia, A. Ferster, Y. Achouri, J. P. Dewulf, C. L. Linster, G. T. Bommer, and E. Van Schaftingen

Proceedings of the National Academy of Sciences USA (2019), 116:1241-1250 - doi: 10.1073/pnas.1816143116

 

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