Nieuwe perspectieven in de behandeling van diabetes

 

Type 2 diabetes wordt gekenmerkt door hyperglycemie, ofwel de aanwezigheid van te veel glucose in het bloed. Het is de meest voorkomende vorm van suikerziekte, die vooral volwassenen treft. De ziekte heeft epidemische proporties bereikt, nu al meer dan 5% van de wereldbevolking is getroffen. De complicaties zijn een belangrijke uitdaging voor de volksgezondheid, zowel medisch als economisch. Hyperglycemie is het resultaat van verschillende aandoeningen. Eén hiervan is de overmatige productie van glucose door de lever als reactie op glucagon. Glucagon is een hormoon dat door de alvleesklier wordt uitgescheiden en dat bij diabetici in verhoogde hoeveelheden voorkomt. De werking wordt doorgegeven aan de lever via een tweede ‘messenger’ genaamd cyclisch AMP. Het team van prof. Mark Rider van het de Duve Instituut heeft aangetoond dat AMPK, een kinase-eiwit dat betrokken is bij de controle van het metabolisme, de effecten van glucagon tegengaat. Ze toonden aan dat activatie van AMPK het niveau van cyclisch AMP in de lever vermindert en dus kan bijdragen aan een verlaging van de bloedglucosespiegel. Het onderzoek is gepubliceerd in het wetenschappelijke tijdschrift "Nature Communications" van maart 2016. De ontdekking biedt een nieuwe interpretatie van de hypoglycemische werking van metformine, het meest gebruikte geneesmiddel bij de behandeling van diabetes, waarvan al wel bekend was dat het AMPK activeert. Het onderzoek stimuleert ook het zoeken naar andere moleculen die AMPK activeren en daarmee de glucoseproductie in de lever blokkeren, zodat de bloedsuikerspiegel beter geregeld kan worden.

 

Mechanisme waarmee metformine en verbinding 991 glucagon signalering tegenwerken

In tegenstelling tot biguaniden, leidt de behandeling met verbinding 991 tot de activatie van AMPK zonder verhoging van de cellulaire AMP levels. Zowel biguaniden als 991 activeren het belangrijkste PDE isoenzym 4B in hepatocyten op een AMPK-afhankelijke manier. Metformine en fenformine kunnen AMPK in de lever activeren via een toename van AMP.  De fosforylering-geïnduceerde activatie van AMPK door PDE4B reduceert de door glucagon gestimuleerde cAMP accumulatie. Bijgevolg neemt de PKA activatie door glucagon en de stroomafwaartse signalering af in hepatocyten geïncubeerd met 991, een effect dat afhangt van AMPK.

 

Artikel referentie:

2016, Nat. Commun. 7: 10856, door Johann et al., "AMPK antagonizes hepatic glucagon-stimulated cyclic AMP signalling via phosphorylation-induced activation of cyclic nucleotide phosphodiesterase 4B".

 

Persbericht:
Le Soir, woensdag 9 maart 2016, p. 23: "Une nouvelle arme anti-diabète dévoilée par l’UCL".

 

Contact:

Website of Prof. M. Rider: Control of Cell Function by Protein Phosphorylation

Prof. Mark Rider: Mark.Rider@uclouvain.be