Notre travail est axé sur l'élucidation des ‘erreurs innées du métabolisme’, maladies dues à une déficience enzymatique héréditaire. Un de nos objectifs est d’identifier le gène codant pour différentes enzymes pour lesquelles cette information est manquante. Un autre objectif est de découvrir de nouvelles enzymes, plus particulièrement des 'enzymes de réparation métabolique’.

Nos cellules sont de minuscules usines capables de faire des centaines de composés différents grâce à des enzymes. Chaque enzyme est un catalyseur qui réalise une réaction chimique précise. Les réactions enzymatiques sont organisées en voies métaboliques, qui permettent la conversion d'une molécule majeure en une autre. Un exemple de voie métabolique bien connu est la glycolyse : celle-ci extrait l’énergie du glucose en le convertissant en pyruvate, grâce à dix réactions enzymatiques successives. Ensemble, les réactions enzymatiques et les intermédiaires métaboliques forment ce que l’on appelle le métabolisme intermédiaire.

Les erreurs innées du métabolisme sont des maladies du métabolisme intermédiaire. Elles sont dues à des mutations d’un gène qui code une enzyme intervenant dans le métabolisme intermédiaire. Dans la plupart des cas, ces mutations font que l'enzyme est inactive ou moins active que normalement. Le déficit enzymatique qui en résulte interrompt le flux de métabolites dans la voie à laquelle l'enzyme appartient. Tout comme un barrage installé dans une rivière provoque l’élévation du niveau d’eau en amont et le diminue en aval, un déficit enzymatique entraîne une accumulation des métabolites en amont et un déficit des métabolites en aval du ‘bloc métabolique’. L'accumulation de certains métabolites peut avoir des effets toxiques. L’absence du produit final d’une voie métabolique est également un problème auquel on peut souvent remédier en fournissant ce produit dans l’alimentation. Ainsi des défauts dans la synthèse de la L-sérine peuvent être traités en fournissant des suppléments de cet acide aminé dans la nourriture. Tout cela montre combien il est important de déterminer l'emplacement exact du bloc métabolique chez un patient qui souffre d’une erreur innée du métabolisme : cette information est essentielle non seulement pour le diagnostic mais aussi (et surtout) pour le traitement.

Le diagnostic des déficiences enzymatiques repose de plus en plus sur la recherche de mutations dans le génome. Si nous trouvons des mutations dans un gène qui code une enzyme dont nous connaissons la fonction, nous avons un diagnostic. Malheureusement, pour de nombreuses enzymes présentes dans nos cellules, nous ne connaissons pas le gène qui les code. Pire encore, il y a sans doute encore de nombreuses enzymes du métabolisme intermédiaire dont nous ignorons l'existence. Combler ces deux lacunes est l'objectif de notre recherche. A titre d'exemple, nous avons identifié les gènes codant pour les enzymes qui détruisent le L-2-hydroxyglutarate, le D-2-hydroxyglutarate et la phosphohydroxylysine, ainsi que celui de l’enzyme qui synthétise le N-acétylaspartate. Grâce à ces informations, nous pouvons maintenant diagnostiquer, par recherche de mutations, les maladies dans lesquelles le L-2-hydroxyglutarate, le D-2-hydroxyglutarate, ou la phosphohydroxylysine s'accumulent  et celle où le N-acétylaspartate fait défaut.

Notre autre but est d’identifier de nouvelles enzymes. A ce sujet, nous avons récemment découvert ce que nous avons appelé des ‘enzymes de réparation métaboliques’. Le point de départ de ces recherches est l’étude d’une maladie métabolique, l’acidurie L-2-hydroxyglutarique, dans laquelle s’accumule un métabolite qui n’appartient pas à une voie métabolique classique. Ce métabolite, le L-2-hydroxyglutarate, est formé erronément par une enzyme du cycle de Krebs (la malate déhydrogénase) qui sert à tout autre chose. Comme nous ne nous pouvons pas empêcher cette enzyme de faire cette erreur, nous avons besoin d’une enzyme de ‘réparation métabolique’ pour ‘réparer les dégâts’, c’est-à-dire pour éliminer le L-2-hydroxyglutarate formé.  Si cette seconde enzyme fait défaut le L-2-hydroxyglutarate s’accumule et cause une pathologie neurologique grave.  Comme de nombreuses autres enzymes du métabolisme font des erreurs, nous nous sommes mis à chercher — et à trouver —d’autres enzymes de réparation métabolique.

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